Farmacocinética poblacional del midazolam durante la sedación en pacientes pediátricos sometidos a cirugía menor

Abstract

Antecedentes. El midazolam (MDZ) es un fármaco utilizado para la sedación en procesos quirúrgicos y permite una rápida recuperación comparada con otros benzodiacepinas; sin embargo, la intensidad de su efecto clínico, no sólo se relaciona con el grado de afinidad a sus receptores, sino también con la dosis administrada. Es importante considerar que cuando los pacientes pediátricos se someten a una cirugía, requieren de un cuidado extremo en la dosificación de medicamentos como el MDZ, por parte de los médicos del Departamento de Anestesiología, por lo que se recomienda llevar a cabo un estudio farmacocinético poblacional de este fármaco en niños que se someterán a cirugía menor, con la intención de determinar si con la administración vía intravenosa (I.V.) de una dosis simple de 0.05 mg/kg de MDZ, se obtienen niveles de sedación adecuados para evitar toxicidad y posibles efectos adversos en esta población de pacientes. Objetivo. Determinar el comportamiento farmacocinético del midazolam de la marca genérica (PiSA® Farmacéutica) en una cohorte de pacientes pediátricos sometidos a cirugías menores, en el Instituto Nacional de Pediatría, para lograr una sedación adecuada. Materiales y método. Es un estudio descriptivo, observacional, prospectivo y longitudinal. Se incluyeron pacientes de ambos sexos, de 2 a 17 años, de clasificación ASA I y ASA II a los que se les administró MDZ como sedante antes de iniciar la cirugía, previa firma de la carta de consentimiento y/o asentimiento informado. Después de la administración I.V. de una dosis simple de 0.05 mg/kg del fármaco, se tomaron 3 muestras de sangre, de manera aleatoria, a diferentes tiempos (5,10,15, 20, 25, 30, 45, 60, 90 y 120 min.) y simultáneamente se midió el nivel de sedación mediante la escala Índice Biespectral (BIS), considerando que un valor <60 correspondía a sedación profunda. Así mismo, se registraron los posibles efectos adversos durante el tratamiento con el MDZ. El análisis farmacocinético y de la relación farmacocinética-farmacodinámica (PK/PD), se realizó mediante un modelo no lineal de efectos mixtos, calculado mediante el programa Monolix Suite™ versión 2021R2 (Lixoft, Antony, Francia, 2021), y se ajustó al modelo bicompartimental con eliminación de primer orden. Resultados. Los valores de concentraciones y de BIS se ajustaron tanto a un modelo poblacional PK/PD Emax sigmoideo y PK/PD enlace indirecto Emax sigmoideo, obteniéndose además los valores de concentración del fármaco en el sitio de efecto (biofase). Observamos que la relación entre el efecto farmacológico medido a través del BIS y las concentraciones del MDZ, presentó un bucle de histéresis en sentido antihorario, indicando un posible retraso en la distribución del fármaco entre el compartimento central y la biofase. Las ecuaciones obtenidas mediante el modelo PK/PD pueden ser utilizadas para predecir el grado de profundidad de la sedación a determinadas concentraciones del fármaco en la biofase cuando se administra una dosis I.V. de 0.05 mg/kg de MDZ en este grupo de pacientes. Conclusiones. Se pudo establecer la relación PK/PD del MDZ al administrar la mitad de la dosis de sedación utilizada habitualmente en pacientes pediátricos programados para cirugías menores. A fin de optimizar los esquemas de dosificación en pacientes pediátricos, es necesario mayor investigación de la farmacocinética y farmacodinamia de fármacos en el área de la anestesiología, para evitar la sobredosificación y la presencia de posibles efectos adversos.