Cribado virtual, síntesis de chalconas y derivados heterocíclicos como potenciales agentes anticancerosos dirigidos a la enzima COX-2

Abstract

El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial. No obstante, aun con los tratamientos disponibles, existe la imperiosa necesidad de desarrollar estrategias terapéuticas más efectivas, selectivas y asequibles. En este contexto, la enzima COX-2 ha sido identificada como un blanco relevante debido a su papel en procesos inflamatorios y su asociación con la progresión tumoral. Por su parte, las chalconas son metabolitos secundarios naturales reconocidos por sus variadas propiedades biológicas, entre ellas, la actividad anticancerosa. representan un núcleo privilegiado que se sintetiza de manera relativamente sencilla, así como su funcionalización con núcleos como el pirazol, esto las convierte en una estrategia prometedora para el diseño de inhibidores selectivos de COX-2. En este estudio se propuso el uso de herramientas de química computacional y métodos de síntesis convencionales para el diseño, cribado virtual y obtención química de chalconas y derivados pirazólicos como potenciales inhibidores de COX-2. En primer lugar, se construyó una quimioteca virtual de 2,046 moléculas mediante química combinatoria entre 31 cetonas y 33 aldehídos aromáticos. Posteriormente, se realizó un estudio de acoplamiento molecular utilizando AutoDock Vina, AutoDock 4.2 y GOLD entre el sitio catalítico de la proteína COX-2 y las moléculas generadas en la quimioteca. Este estudio se validó de forma cuantitativa, calculando el valor de RMSD (0.224). Adicionalmente, se calcularon propiedades ADME empleando la plataforma SwissTargetPrediction que ayudó en el proceso de selección de las moléculas con mejores puntajes de energía de afinidad. Finalmente, se sintetizaron y caracterizaron cinco compuestos derivados de chalconas y se confirmó la hipótesis de que estas moléculas presentaron afinidad por COX-2, comparable o superior al fármaco de referencia (Rofecoxib), de acuerdo con los estudios de modelado molecular.