Síntesis y evaluación in silico e in vitro de derivados indólicos del ácido glicirretínico como inhibidores de la PTP1B para el tratamiento de la diabetes tipo 2

Abstract

De acuerdo con cifras reportadas en 2024, 13,6 millones de personas en México son afectadas por la diabetes mellitus (DM), lo que representa una prevalencia superior al 16 % de la población. Uno de los rasgos principales de la DM es la presencia de hiperglucemia, causada por la secreción o producción insuficiente de insulina en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) o directamente por la resistencia a la insulina en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La respuesta biológica deficiente a la estimulación de la insulina en sus tejidos diana (hígado, músculo, tejido adiposo) se conoce como resistencia a la insulina, la cual provoca alteraciones en la eliminación de la glucosa, aumenta la producción de insulina por las células beta y promueve distintos efectos metabólicos, como la hiperglucemia, hipertensión, dislipidemia, hiperuricemia, etc. La DM2 a largo plazo, puede provocar daño en el corazón, los vasos sanguíneos, los nervios, los riñones y los ojos. Debido a las reacciones adversas generadas por los tratamientos actuales, es necesario desarrollar nuevos fármacos más eficaces y con menos efectos secundarios que los disponibles en el mercado para tratar la DM2. En el presente trabajo, se describe la síntesis de 7 derivados indólicos del ácido glicirretínico como inhibidores de la enzima Proteína Tirosina Fosfatasa 1B (PTP1B), la cual desempeña un rol importante en el desarrollo y progresión de la DM2 y de la obesidad, ya que participa en la regulación negativa de la vía de señalización de la insulina y la leptina mediante la desfosforilación de los receptores de insulina y de leptina. Se realizaron estudios de acoplamiento molecular, tanto ciego como dirigido, para entender la región de unión de estas moléculas. Los resultados mostraron que estas moléculas tuvieron mayor afinidad por la región C-terminal de la proteína. Además, se realizaron evaluaciones in vitro sobre la enzima PTP1B en su forma larga (hPTP1B1-400) y se observó que los inhibidores siguieron un tipo de inhibición acompetitiva, resultados que concuerdan con los resultados in silico. También se evaluó el efecto del inhibidor más potente de la serie con clave interna MLS-8-111 en células HepG2, con la intención de observar su efecto sobre algunas proteínas involucradas en la señalización de la insulina: PTP1B, p-AKT, AKT, p-IRS, IRS, p-STAT3, STAT3 y β-actina. Los ensayos de metabolómica no dirigida revelaron efectos metabólicos en las células HepG2; el derivado MLS-8-111 mostró una reducción significativa de ácido palmítico y esteárico, sugiriendo menor lipogénesis o mayor β-oxidación.