Participación de citocinas en la modulación del factor de transcripción FoxO3a, en líneas de fibroblastos de pulmón control y neumonitis por hipersensibilidad

Abstract

The transcription factor FoxO3a plays a crucial role in regulating immune responses, oxidative stress, and overall tissue homeostasis within the lungs. In pathological conditions like hypersensitivity pneumonitis (HP), the dysregulation of inflammatory and fibrotic processes alters FoxO3a function through post-translational modifications (PTMs). This study evaluated the influence of the proinflammatory and profibrotic cytokines Interleukin-4 (IL-4) and Interleukin-17 (IL-17) on the subcellular modulation—specifically regarding phosphorylation and acetylation—of FoxO3a in human lung fibroblasts. The experimental results demonstrate a strict subcellular compartmentalization: phosphorylation predominates in the cytoplasm, where it is directly associated with the inactivation of the transcription factor, whereas acetylation occurs exclusively within the cell nucleus. Notably, combined stimulation with both IL-4 and IL-17 significantly reduced the nuclear levels of active FoxO3a. Furthermore, real-time RT-qPCR analysis confirmed that human lung fibroblasts are not the primary cellular producers of these cytokines, but rather function as key target cells that respond to external signals within the inflammatory lung microenvironment. Altogether, these findings highlight how cytokine interactions alter FoxO3a localization and activity, providing crucial insights into the molecular mechanisms that drive inflammation and tissue remodeling in patients with hypersensitivity pneumonitis.

El factor de transcripción FoxO3a desempeña un papel fundamental en la regulación de la respuesta inmune, el estrés oxidativo y la homeostasis tisular en los pulmones. En afecciones patológicas como la neumonitis por hipersensibilidad, la desregulación de los procesos inflamatorios y fibróticos altera la función de FoxO3a a través de modificaciones postraduccionales. Este estudio evaluó la influencia de las citocinas proinflamatorias y profibrosantes Interlucina-4 (IL-4) e Interlucina-17 (IL-17) en la modulación subcelular, específicamente respecto a la fosforilación y acetilación de FoxO3a en fibroblastos pulmonares humanos. Los resultados experimentales demuestran una estricta compartimentación subcelular: la fosforilación predomina en el citoplasma, donde se asocia directamente con la inactivación del factor de transcripción, mientras que la acetilación ocurre exclusivamente dentro del núcleo celular. Cabe destacar que la estimulación combinada con IL-4 e IL-17 redujo significativamente los niveles nucleares de FoxO3a activo. Además, el análisis por RT-qPCR en tiempo real confirmó que los fibroblastos pulmonares humanos no son los productores primarios de estas citocinas, sino que funcionan como células diana clave que responden a señales externas dentro del microambiente inflamatorio pulmonar. En conjunto, estos hallazgos destacan cómo las interacciones de citocinas alteran la localización y actividad de FoxO3a, brindando información crucial sobre los mecanismos moleculares que impulsan la inflamación y la remodelación tisular en pacientes con neumonitis por hipersensibilidad.