Efecto del estrés oxidativo en la diferenciación sexual hipotalámica en crías de ratas con diabetes gestacional

Abstract

La diferenciación o dimorfismo sexual comprende diferencias en características morfológicas, fisiológicas, bioquímicas y conductuales entre sexos. La diferenciación comienza con la información cromosomal que definirá el desarrollo gonadal y, como consecuencia de ello, la diferenciación sexual del sistema nervioso central, que se encuentran conformado por distintos núcleos dimórficos en hipotálamo (Herrera Gutiérrez et al., 2005; Herrera-Gutiérrez et al., 2013). Las hormonas esteroides son las encargadas de moldear estas diferencias en los núcleos en periodos críticos, momento en el que el tejido es más sensible ante la presencia de las hormonas. En machos, el estradiol se obtiene de la aromatización en cerebro de la testosterona proveniente de los testículos, y este estrógeno produce una acción de diferenciación, proliferación o apoptosis sobre las células cerebrales para promover la masculinización del cerebro. (Maldonado et al., 2015). La señalización apoptótica del estradiol puede ser afectada por diversos factores, uno de ellos es la presencia de especies reactivas de oxígeno (ERO) y de estrés oxidativo (Ortega-Camarillo C et al., 2001). La hiperglucemia, característica principal de la diabetes gestacional, es una alteración metabólica, en donde, por medio de las vías alternas que tiene la glucosa para su metabolismo, genera mayores cantidades de ERO, lo que desencadenará un estado de estrés oxidativo (Papachristoforou et al., 2020; Saucedo et al., 2023). Investigaciones en humanos demuestran que la diabetes tiene una relación estrecha con trastornos sexuales. Poco se ha reportado de los efectos en las crías de una gestación diabética en el desarrollo gonadal y nervioso y su impacto en la conducta sexual a la edad adulta. Tampoco se ha evaluado si esta condición de riesgo facilita el efecto de un disruptor hormonal que per se induce un deterioro de la conducta sexual. Por lo que el objetivo de esta investigación fue evaluar el efecto del estrés oxidativo en los procesos de diferenciación sexual hipotalámica en crías de ratas con diabetes gestacional. Se utilizaron ratas Sprague-Dawley y un modelo diabético inducido con estreptozotocina. Al nacimiento, las crías del control (grupo C) y de madres diabéticas (grupo DMG) recibieron 3 tratamientos: solución salina (SS), aceite vegetal (AV) y tamoxifeno (T) vía subcutánea. La evaluación conductual se realizó a los 90 días de edad. Los machos fueron expuestos a hembras sexualmente receptivas durante 1 hora. Las gónadas se obtuvieron posterior a dicha evaluación para su análisis histológico mediante la técnica de HE y análisis con técnica de inmunofluorescencia para marcadores apoptóticos y de proliferación. Los resultados fueron analizados de dos maneras: un análisis de proporciones por F de Fisher y análisis de dos y una vía para variables discretas y continuas. Se observaron diferencias significativas en las características histológicas, la condición DMG aumentó el diámetro del antro (p<0.005); hubo disminución de la altura del epitelio para DMG SS y DMG TAM (p<0.05) y aumentó para DMG AV (p<0.001); el espacio intertubular disminuyó en DMG SS, pero aumentó para los demás tratamientos respecto a su control. La proteína Bcl2 como marcador antiapoptótico disminuyó para los grupos DMG SS y DMG TAM respecto a su control, sin embargo, para DMG AV incrementó su expresión. El marcador de proliferación sólo aumentó significativamente para CTR TAM (p<0.037). Las proteínas p53 y Bax se vieron disminuidas en DMG SS y DMG TAM respecto a sus controles, para DMG AV tuvo un efecto contrario. En la prueba de TUNEL, el grupo DMG SS aumentó respecto a su control, el grupo CTR TAM se vio significativamente aumentada (p<0.004) respecto a DMG TAM. En el caso de conducta sexual, en la primera serie eyaculatoria disminuyó significativamente el número de sujetos del DMG TAM capaces de eyacular y reiniciar la cópula (p<0.026). En la tercera serie copulatoria las diferencias significativas se produjeron en el porcentaje de animales que montaron e intromitieron. Un resultado inesperado fue que el tratamiento AV afectó al grupo DMG AV, presentando latencias de intromisión y eyaculatorias más amplias y una disminución en la cantidad de individuos evaluados estadísticamente diferentes del grupo DGM SS (p<0.007). Se propone que el estrés oxidativo producto de la hiperglucemia genera ambientes que constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de estructuras cerebrales y gonadales y que, un disruptor endócrino acentúa dicha alteración. Las especies reactivas de oxígeno derivadas de la hiperglucemia durante la DMG alteran la conformación y diferenciación de tejido gonadal y el neurodesarrollo, además de alterar las señales intracelulares que regulan vías de señalización.