Síntesis y Evaluación In Vitro de Derivados Pirazólicos del Ácido Glicirretínico como Inhibidores de la Proteína Tirosina Fosfatasa 1B para el Tratamiento de la Diabetes Tipo 2

Abstract

La diabetes tipo 2 (DT2) se asocia con resistencia a la insulina y disfunción de las células β pancreáticas, provocando hiperglucemia crónica y complicaciones cardiovasculares. En los últimos años, ha destacado la búsqueda de nuevos compuestos con potencial terapéutico para su tratamiento, debido a que su prevalencia y mortalidad han aumentado considerablemente en las últimas décadas, especialmente en México. Entre las estrategias terapéuticas emergentes se encuentra la inhibición de la Proteína Tirosina Fosfatasa 1B (PTP1B), enzima que regula negativamente la vía de señalización de la insulina y la leptina. La inhibición de esta enzima ha demostrado mejorar la homeostasis de la glucosa y la reducción de la adiposidad en modelos animales, convirtiéndola en un blanco terapéutico atractivo. El ácido glicirretínico (AG) es un triterpenoide pentacíclico con diversas actividades biológicas (efectos antiinflamatorios, antitumorales, antibacterianos, antivirales y antioxidantes) e inhibidor de PTP1B. Se ha visto que la incorporación de heterociclos nitrogenados en su esqueleto ha permitido mejorar su actividad farmacológica. Estudios previos han reportado que derivados in dólicos y N-fenilpirazólicos del AG presentan una inhibición más potente de PTP1B que el propio AG. Por este motivo, el presente trabajo busca ampliar la biblioteca de derivados pirazólicos con mejoras en solubilidad acuosa y potencia inhibitoria sobre PTP1B. Se sintetizaron ocho derivados pirazólicos del AG, los cuales fueron caracterizados mediante análisis fisicoquímicos (punto de fusión y factor de retención), espectroscópicos (RMN de 1H y 13C) y espectrométricos (HRMS ESI-MS). Los rendimientos de reacción van del 15 al 48%, debido a la naturaleza electrónica de los sustituyentes y a las condiciones de reacción, lo que sugiere la necesidad de optimizar la ruta de síntesis con cambios en el disolvente o en las temperaturas de reacción. Asimismo, los compuestos obtenidos (5a-5h) se evaluaron mediante un ensayo enzimático colorimétrico contra PTP1B, en donde, todos los compuestos demostraron ser inhibidores más potentes que el AG. Sin embargo, los resultados de solubilidad acuosa predicha por Swissadme, no fueron mejores que los antes reportados. Pese a esto, se obtuvo un compuesto hit, que mostró ser más potente y una mejor relación solubilidad-lipofília que los controles utilizados. Estos resultados permiten destacar la importancia de la modificación estructural en la mejora de los inhibidores de PTP1B.