Biomarcadores para la farmacovigilancia intensiva en pacientes con esquizofrenia bajo tratamiento con con clozapina

Abstract

Objetivo: medir la clozapina (CLZ) y la N-desmetil clozapina (DMC) plasmáticas como biomarcadores de eficacia y seguridad y correlacionar las concentraciones del fármaco con la aparición de efectos hemáticos adversos previo a las manifestaciones clínicas. Métodos: un método de cromatografía de líquidos de alta resolución validado, utilizando un detector de matriz de diodos (ultravioleta) para obtener concentraciones de CLZ y su principal metabolito, DMC. Para ellos, se analizó el plasma de 41 pacientes con esquizofrenia que tenían prescrito CLZ a través de HPLC. El conteo de neutrófilos y leucocitos en sangre se evaluó como un marcador de reacciones adversas. Resultados: El método analítico validado fue lineal, reproducible y estable para medir concentraciones de CLZ entre 30 y 1000 ng/mL, mientras que fue de 12.5–560 ng/mL del metabolito principal, DMC. El método nos permitió correlacionar las concentraciones plasmáticas de CLZ, la duración del tratamiento con CLZ y la dosis de CLZ como determinantes de la cantidad de neutrófilos con un R = 0.447 utilizando un modelo de análisis estadístico de regresión múltiple. Asimismo, la correlación de la cantidad de leucocitos con respecto a los niveles plasmáticos de CLZ y el tiempo de CLZ mostró un R = 0.461. El DMC se correlacionó significativamente con el recuento de neutrófilos y leucocitos, pero se excluyó de la regresión cuando se incluyó la concentración de CLZ en el modelo. Finalmente, no se registraron otras reacciones adversas hematológicas. Se midieron los niveles de GSH y GSSG pero no se encontró ninguna correlación Un paciente presentó una complicación cardiovascular, aumento del intervalo QT. La correlación negativa entre la CLZ y el recuento de neutrófilos observada en los pacientes sugiere que la CLZ en sí, pero no la DMC, podría estar relacionada con las reacciones adversas hematológicas. Conclusión: Los hallazgos de este estudio demuestran por primera vez que los niveles plasmáticos de CLZ y el tiempo de toma del medicamento son determinantes independientes de los niveles de neutrófilos y leucocitos en sangre, por lo que la monitorización de CLZ plasmática puede ser útil en la práctica clínica para determinar la seguridad del medicamento.