Búsqueda y evaluación de inhibidores de la enzima DPP-4 mediante cribado virtual para el tratamiento de la diabetes tipo 2

Abstract

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), presente en el 90% de los casos de diabetes a nivel mundial y con 589 millones de adultos afectados en 2024, se caracteriza por hiperglucemia crónica que conlleva complicaciones cardiovasculares, renales y neuronales. Los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), conocidos como gliptinas, son una terapia eficaz y bien tolerada; sin embargo, algunos interactúan con otras enzimas y generan reacciones adversas, por lo que se buscan moléculas más específicas. El objetivo de este trabajo fue identificar compuestos de la quimioteca del laboratorio N015 con actividad inhibitoria sobre la DPP-4 humana, mediante un cribado virtual con acoplamiento molecular y dinámica molecular, y comprobar su actividad in vitro. Se acoplaron 408 ligandos a la estructura cristalográfica de la DPP-4 (PDB ID: 4A5S) utilizando los programas AutoDock, Vina y GOLD; tras la validación por RMSD del ligando cocristalizado, se seleccionaron los 20 mejores compuestos, priorizando las puntuaciones ChemPLP, GOLDscore y ASP. Las simulaciones de dinámica molecular de 200 ns en la supercomputadora YOLTLA evaluaron RMSD, RMSF, radio de giro, energía de unión y la conservación de interacciones con residuos clave como Glu205, Glu206 y Tyr547, priorizando catorce moléculas para su evaluación biológica. En el ensayo enzimático colorimétrico con Gly-Pro-p-nitroanilida, los compuestos J202, J200, J93 y C37 mostraron la mayor inhibición relativa; no obstante, presentaron una CI50 estimada mayor a 500 µM, aproximadamente tres veces por encima de la vildagliptina, el control positivo. Se concluye que ningún compuesto alcanzó una inhibición comparable a la de las gliptinas comercializadas, atribuida a la ausencia de interacciones sostenidas con los subsitios S1 y S2 de la enzima, lo que orienta a optimizar la estrategia de cribado en futuras investigaciones.