Síntesis de quimeras dirigidas a la proteólisis para la degradación selectiva de ptp1b

Abstract

Las quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTACs, por sus siglas en inglés) constituyen una de las estrategias terapéuticas más innovadoras en el campo del descubrimiento de fármacos. A diferencia de los inhibidores convencionales, que bloquean la actividad de una proteína sin eliminarla, los PROTACs promueven la ubiquitinación y posterior degradación de la proteína blanco mediante el sistema ubiquitina-proteasoma. Esta característica permite una actividad más prolongada, mayor especificidad y una reducción en el riesgo de resistencia. Dentro del ámbito de las enfermedades metabólicas, la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) se ha identificado como un regulador negativo de la señalización de la insulina y la leptina, y su sobreexpresión se asocia con resistencia a la insulina, obesidad y diabetes tipo 2, lo que la convierte en una diana terapéutica atractiva. En este proyecto se planteó como objetivo general la síntesis de PROTACs dirigidos a PTP1B, empleando como ligando inhibidor al derivado indólico del ácido glicirretínico (FC-114) y al ácido glicirretínico (AG), conjugados a la pomalidomida como ligando de la ligasa E3 cereblon (CRBN). Para unir estos dos módulos se diseñaron linkers de diferente longitud. La metodología incluyó la síntesis de los intermediarios mediante reacciones de formación de una amida posterior sustitución nucleofílica con la 4-fluorotalidomida para así obtener los compuestos finales. Finalmente, se obtuvieron cuatro PROTACs, dos derivados del ácido glicirretínico y dos derivados de FC-114, los cuales fueron caracterizados mediante sus constantes fisicoquímicas y análisis espectroscópico de RMN-¹H.