Asociación in Sílico de Variantes Genéticas de GRN y su Actividad Enzimática en Pacientes con Demencia Frontotemporal

Abstract

La demencia frontotemporal (DFT) es una enfermedad neurodegenerativa que forma parte de las demencias de aparición temprana, siendo en la actualidad, la segunda causa más común de demencia en pacientes mayores a 65 años. La patogénesis de este trastorno se ha relacionado con múltiples variantes genéticas, que pueden presentarse tanto de forma esporádica como de forma hereditaria. La mayoría de los casos hereditarios de DFT a nivel mundial, implican variantes genéticas (VG) autosómicas dominantes en los genes: marco abierto de lectura 72 del cromosoma 9 (C9orf72), el gen precursor de la granulina (GRN) y de la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT). El gen GRN consta de 13 exones, se encuentra ubicado en el cromosoma 17q21 y codifica para una glicoproteína lisosomal de 88 kDa conocida como progranulina (PGRN), la cual actúa promoviendo el desarrollo y la supervivencia de neuronas y la microglía. La DFT asociada al gen GRN (DFT-GRN) es producida por una disminución de aproximadamente el 50% en los niveles de expresión de PRGN, dicha haploinsuficiencia es causada por mutaciones de cambio en el marco abierto de lectura, lo que genera codones de parada prematuros. Dado que en la DFT-GRN se presenta pérdida de función (LoF) y haploinsuficiencia de PGRN, una opción para el tratamiento de esta enfermedad, podría apuntar a la restauración de los niveles fisiológicos de PGRN.