Acoplamiento Molecular y Síntesis de Difenilindoles y Difenilindazoles Diseñados a Partir de Combretastatina A-4 Como Potenciales Inhibidores de Tubulina

Abstract

El cáncer es considerado como la primera causa de muerte a nivel mundial, con un estimado de 10 millones de muertes en 2020. La quimioterapia sigue siendo una de las alternativas terapéuticas más importantes, por lo que el desarrollo de nuevas terapias dirigidas puede dar paso a combatir la resistencia adquirida durante el tratamiento; siendo los microtúbulos (constituidos por tubulina α y β) uno de los objetivos más prometedores de los fármacos contra el cáncer. En el presente trabajo se plantea el diseño de nuevos derivados híbridos de indoles (YPC-1A y YPC-2A) e indazoles (YPC-1–YPC-5) con combretastatina A-4 (CA-4) que es un producto natural obtenido del sauce sudafricano Combretum caffrum, que ha demostrado tener una citotoxicidad elevada contra una variedad de células cancerosas, debido a que se une al sitio de unión de la colchicina en la interfaz de la α/β-tubulina. Tomando en cuenta el trabajo realizado en el grupo de trabajo del laboratorio de “síntesis y aislamiento de sustancias bioactivas”, donde se realizaron híbridos de indazoles con CA-4 obteniendo un compuesto con actividad citotóxica de importancia, sobre líneas celulares Hela y SK-LU-1 con valores de 0.16 y 6.63 μM, respectivamente. Por lo tanto, se realizó acoplamiento molecular utilizando la interfaz de la α/β-tubulina como sitio de unión para las moléculas propuestas, posteriormente se realizó la síntesis de los compuestos, y se determinó la citotoxicidad en líneas celulares cancerosas SK-LU-1 y HeLa a través del ensayo de sulforodamina B. Se determinaron los porcentajes de inhibición de los compuestos a una concentración de 50 μM, con valores de 74.38 (SK-LU-1) y 62.57 (HeLa) para el mejor compuesto YPC-2A. Además, se calculó la CI50 para los compuestos YPC-2A, YPC-2 y YPC-3,, obteniéndose valores de 7.38 μM (SK-LU-1) y 20.39 μM (HeLa) para el compuesto YPC-2A, que presento la mejor CI50 para ambas líneas celulares.