Síntesis de Derivados de Bencimidazol Como Agonistas Duales de los Receptores PPAR-γ y GPR40

Abstract

La diabetes mellitus es una enfermedad crónica en la cual el páncreas no secreta suficiente insulina o el organismo no es capaz de utilizarla eficazmente. Esta enfermedad se caracteriza por altos niveles de glucosa en la sangre. En México, la tasa de mortalidad por diabetes fue de 11.95 personas por cada 10 mil habitantes en 2020 (INEGI, 2021). La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se caracteriza por ser una condición de resistencia a la insulina que está asociada a la disfunción de las células beta. En este proyecto nos hemos enfocado en los receptores PPAR-γ y GPR40 como dianas farmacológicas para DM2. Recientemente, se han reportado derivados del ácido 2-fenilindol-5-propilcarboxílico como agonistas del receptor GPR40. Además, estos compuestos también muestran un ligero efecto agonista sobre el receptor PPAR-γ. Por lo anterior, nosotros propusimos mediante la estrategia de reemplazo “scaffold-hooping” reemplazar el núcleo de indol por el benzimidazol para obtener derivados del ácido 2-fenil-1H-bencimidazol-5-propilcarboxílico, los cuales fueron previamente evaluados en estudios de acoplamiento molecular, donde han obtenido buena energía de unión sobre ambos receptores con valores que van de -8.6 hasta -11.3 kcal/mol. De esta manera, se sintetizaron seis derivados del ácido 2-fenil-1H-bencimidazol-5-propilcarboxílico con actividad agonista de los receptores GPR40 y PPAR-γ con sustituyentes en las posiciones orto, meta y para del anillo bencenoide de la posición 2. Los compuestos fueron obtenidos a partir del ácido 3-fenilpropiónico mediante ocho pasos de reacción con rendimientos globales de 8–10%. Asimismo, fue posible caracterizarlos mediante sus constantes físicas de factor de retención y punto de fusión, y espectroscópicas por Resonancia Magnética Nuclear de hidrógeno (RMN 1H) y carbono (RMN 13C).