Caracterización del fenotipo linfocitario predominante en linfocitos T CD4+ CD28null en pacientes con Artritis reumatoide.

Abstract

La artritis reumatoide (AR) es la enfermedad autoinmune sistémica más frecuente en el mundo, se distingue por inflamación articular, dolor articular, y destrucción de las articulaciones sinoviales. A nivel celular, se encuentra una población diferenciada de las células CD4+, las cuales se caracterizan por un fenotipo proinflamatorio, siendo su principal característica la ausencia de la molécula coestimuladora CD28 (CD4+ CD28null), sin embargo, se desconoce el perfil transcripcional al que polarizan estos linfocitos T CD4+ CD28null. En este estudio se pretende caracterizar el fenotipo linfocitario de estas células, mediante la identificación del factor de transcripción expresado por cada una: T-bet, RORγt, GATA-3 y FoxP3, así como la asociación con el grado de inflamación y actividad de la enfermedad según el instrumento clinimétrico DAS-28 CRP y el grado de daño articular a través del estudio ultrasonográfico en articulaciones. Se estudió a un total de 9 pacientes (88% mujeres; mediana de edad 54 [41-83] años). La mediana de edad de inicio de los síntomas y la mediana de edad al diagnóstico de la enfermedad fueron 48 (33-66) y (35-70) años, respectivamente. La mediana de la puntuación de DAS-28 CRP fue de 3.2 (1.79-5.53), con un 44% de pacientes con actividad moderada (puntuación de DAS-28 CRP ≥ 3.2 - ≤ 5.1) y un 22% con actividad alta (puntuación de DAS-28 CRP ≥ 5.1). Según la presencia de erosiones en las articulaciones detectadas por ecografía, 1 paciente presentó erosión en el receso dorsal derecho del carpo, 1 en el receso dorsal izquierdo de la misma articulación, 1 paciente presentó erosión en el dorsal derecho de la segunda articulación metacarpofalángica, y 2 en el dorsal izquierdo de la misma articulación. Respecto a la polarización de los linfocitos T CD4+ CD28+ y CD4+ CD28null, se encontró que la población CD4+ CD28+ expresan con mayor frecuencia el factor de transcripción T-bet (35.61% vs. 2.3%; p = 0.039) o el factor GATA-3+ (2.8% vs. 0; p = 0.015). En contraste, la expresión del factor de transcripción RORγt+ predominó en los linfocitos CD4+ CD28null (79.7% vs. 38.1%; p = 0.007). Para el factor de transcripción FoxP3+ no se encontraron diferencias significativas (3.2% vs. 0.1%; p = 0.687). Las células CD4+ CD28null de pacientes con AR despliegan un fenotipo linfocitario Th17 predominante, caracterizado por la expresión del factor de transcripción RORγt+. Este fenotipo predominantemente proinflamatorio sugiere un papel patogénico relevante para las células CD4+ CD28null en AR.

Rheumatoid arthritis (RA) is the most common systemic autoimmune disease in the world, distinguished by joint inflammation, joint pain, and synovial joint destruction. At the cellular level, a differentiated population of CD4+ cells is found, which are characterized by a proinflammatory phenotype, their main characteristic being the absence of the co-stimulatory molecule CD28 (CD4+ CD28null), however, the transcriptional profile to which these CD4+ CD28null T lymphocytes polarize is unknown. In this study we aimed to characterize the lymphocyte phenotype of these cells, by identifying the transcription factor expressed by each cell: T-bet, RORγt, GATA-3 and FoxP3, as well as the association with the degree of inflammation and disease activity according to the clinimetric instrument DAS-28 CRP and the degree of joint damage through ultrasonographic study in joints. A total of 9 patients (88% female; median age 54 [41-83] years) were studied. The median age at symptom onset and median age at disease diagnosis were 48 (33-66) and (35-70) years, respectively. The median DAS-28 CRP score was 3.2 (1.79-5.53), with 44% of patients with moderate activity (DAS-28 CRP score ≥ 3.2 - ≤ 5.1) and 22% with high activity (DAS-28 CRP score ≥ 5.1). According to the presence of joint erosions detected by ultrasound, 1 patient presented erosion in the right dorsal recess of the carpus, 1 in the left dorsal recess of the same joint, 1 patient presented erosion in the right dorsal of the second metacarpophalangeal joint, and 2 in the left dorsal of the same joint. Regarding the polarization of CD4+ CD28+ and CD4+ CD28null T lymphocytes, we found that the CD4+ CD28+ CD28+ population more frequently expressed T-bet transcription factor (35.61% vs. 2.3%; p = 0.039) or GATA-3+ factor (2.8% vs. 0; p = 0.015). In contrast, RORγt+ transcription factor expression predominated in CD4+ CD28null lymphocytes (79.7% vs. 38.1%; p = 0.007). For the FoxP3+ transcription factor, no significant differences were found (3.2% vs. 0.1%; p = 0.687). CD4+ CD28null cells from RA patients display a predominant Th17 lymphocyte phenotype, characterized by expression of the transcription factor RORγt+. This predominantly proinflammatory phenotype suggests a relevant pathogenic role for CD4+ CD28null cells in RA.