FC-122 como potencial antidiabético : síntesis y determinación de la toxicidad oral aguda

Abstract

La diabetes es actualmente la tercera causa de mortalidad en México y su tendencia muestra un incremento progresivo. La DM2 en México representa un reto en cuanto a su prevención, detección y control, ya que al ser una enfermedad crónica-degenerativa, requiere atención y tratamiento permanente. En la actualidad, se dispone de diferentes tipos de hipoglucemiantes orales para el tratamiento de pacientes diabéticos tipo 2, sin embargo, surge la necesidad de la obtención de agentes que mejoren la sensibilidad a la insulina, detengan la insuficiencia progresiva de las células β pancreáticas y que prevengan o reviertan las complicaciones microvasculares, por ello es importante resaltar dos de los tratamientos existentes; los inhibidores de α-glucosidasa y los inhibidores de PTP1B. La PTP1B es la principal enzima implicada en la desensibilización del receptor de insulina y se ha convertido en una diana farmacológica para el tratamiento de la diabetes tipo 2, por otra parte, los inhibidores de la α glucosidasa retrasan el proceso de absorción de carbohidratos en el tracto gastrointestinal, de tal forma que los carbohidratos no digeridos se sitúan hacia la parte distal del intestino delgado y el colon, reduciendo la hiperglucemia posprandial. Investigaciones previas han demostrado que algunos productos naturales triterpenos pentacíclicos de tipo oleanano muestran una potente actividad inhibitoria y selectividad contra PTP1B y α-glucosidasa. Considerando lo anterior, en este trabajo a partir de la la glicirricina como materia prima, se sintetizó en escala a gramos, el ácido (18ꞵ)-2-(4 metilfenil)-11-oxo-2H-oleano-2,12-dieno-[3,2-c]pirazol-29-oico (con clave FC-122), al igual que se determinó la toxicidad oral aguda con la finalidad de determinar su potencial efecto nocivo en un sistema biológico. El FC-122 ha demostrado tener actividad inhibitoria dual contra las enzimas PTP1B y α-glucosidasa, con una potencia superior a los compuestos de referencia. A partir de 4.9 g de glicirricina se obtuvieron 2.8 g del compuesto FC-122, con un rendimiento global del 27%, lo cual dio como resultado una mejora en el proceso de síntesis para la obtención de FC-122. En cuanto a la pruebas toxicológicas en un modelo murino, el compuesto presentó una dosis letal mayor a 2000 mg/kg, sin daño alguno en órganos, por lo que se deduce que el compuesto FC-122 es seguro a las dosis evaluadas.