Impacto de las variantes genéticas en CYP450 en la farmacocinética de clozapina en pacientes con trastornos psicóticos

Abstract

Los trastornos psiquiátricos son un problema de salud pública que generan grandes cargas económicas, sociales y personales; en México, contribuyen con 19.4% de la carga global de enfermedad. Los trastornos psicóticos primarios (TPP) son aquellos trastornos de la función mental y del comportamiento, de naturaleza severa y caracterizados por distorsiones en el pensamiento, percepción, emociones, lenguaje, sentido de sí mismo y comportamiento. Los TPP principales son la esquizofrenia (ESQ) y el trastorno bipolar (TBP); y el trastorno esquizoafectivo (TEA), que es una especie de puente entre estos dos. El tratamiento de los TPP es variable e incluye tratamiento psicológico, farmacológico con antipsicóticos en mono o politerapia. El tratamiento antipsicótico está clasificado en dos grandes grupos: los antipsicóticos típicos (APG) y los antipsicóticos atípicos (ASG). Los ASG son utilizados regularmente cuando los pacientes presentan resistencia y/o poco efecto terapéutico a los APG y presentan menores efectos secundarios extrapiramidales. Los principales fármacos de esta categoría son: clozapina (CLZ), olanzapina y quetiapina. La CLZ presenta una eficacia única en pacientes con síntomas de resistencia al tratamiento, ya que aumenta 2.5 veces la probabilidad de respuesta comparado con aquellos tratados con antipsicóticos típicos; sin embargo, cerca de 40% de los pacientes no responden de manera eficiente a CLZ. La CLZ es metabolizada en el hígado, a N-desmetilclozapina (dmCLZ) y a N-óxido de clozapina, en ambos casos, este proceso se lleva a cabo por las enzimas CYP3A4, CYP1A2, CYP3A5, CYP2D6 y CYP2C19. pertenecientes a las enzimas metabolizadoras de fase I de los citocromos P450 (CYP), que catalizan biotransformaciones como oxidación, reducción e hidroxilación. Los genes que codifican estas enzimas son polimórficos, lo que se asocia con cambios en la actividad catalítica de las enzimas que, a su vez, pueden influir en el metabolismo de los fármacos antipsicóticos. Es a través de la farmacogenética, estudio de variantes genéticas que afectan la respuesta individual a fármacos, que se han encontrado variantes genéticas en CYP1A2 y CYP2D6 que parecen influir en los niveles plasmáticos de CLZ y que se asocian con la presencia de algunas RAM. Sin embargo, la participación de la heredabilidad genética en la respuesta a fármacos ha sido poco implementada en la práctica clínica. Objetivo: Evaluar el impacto de variantes funcionales en los genes CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4 en la farmacocinética de CLZ en 50 pacientes con TPP atendidos en el INNNMVS. En este estudio no se encontró una asociación directa entre los niveles plasmáticos de CLZ ni los radios metabólicos con las variantes estudiadas de CYP1A2 (rs2069514, rs35694136, rs762551, rs72547516, rs72547517), CYP2D6 (rs1065852, rs28371706, rs3892097, rs35742686) y CYP3A4 (rs4646438); sin embargo, se encontró una asociación entre el genotipo rs1065852 de CYP2D6 (p=0.039) y el genotipo GG de la variante rs2069514 de CYP1A2 (p=0.035) con presencia de RAM neurológicas; y del genotipo GG de la variante rs2069514 de CYP1A2 con la presencia de RAM totales (p=0.012). El consumo de alcohol se asoció con la presencia en general de RAM, así como con la presencia de RAM generales (p=0.004 y p=0.031). También se obtuvieron dos modelos estadísticos: el primero de ellos sugieren que pacientes con la variante rs2069514 de CYP1A2 son más propensos a presentar RAM en general en comparación con aquellos portadores del genotipo silvestre (OR=3.547, p=0.043). El segundo modelo deja en claro que el riesgo de presentar RAM es mucho mayor en pacientes que consumen alcohol (OR=13.269, p=0.004). En este mismo modelo, al compararlo con el primero, se puede apreciar la influencia del consumo de alcohol en la presencia de la variante rs2069514, pues el riesgo de presentar RAM aumenta a casi el doble (OR=7.898, p=0.016). En conclusión, si bien en el presente estudio no se encontró un modelo que relacionara los niveles plasmáticos de CLZ ni los radios metabólicos con la presencia de RAM, se propone un modelo que considera a la presencia de RAM en la lista de los factores que disminuyen el abuso de alcohol en pacientes con TPP tratados con CLZ, y estas a su vez con las variantes en enzimas metabolizadoras, particularmente con CYP1A2 y la variante rs2069514. La variante rs2069514 podría ser un marcador potencial para predecir RAM a CLZ en pacientes mexicanos con psicosis refractaria y consumo concomitante de alcohol.